Traitements associés


Traitements associés
Dès lannonce du diagnostic le patient est inscrit dans un parcours
de soins balisé. Les soins de support multidisciplinaires
sont coordonnés. Ils contribuent à la prise en charge globale
du malade tout au long de sa maladie. Ils concernent la douleur,
lasthénie, les problèmes nutritionnels, digestifs et odontologiques,
les troubles respiratoires, le handicap phonatoire
(laryngectomisés), la réadaptation sociale et laide psychologique
(souffrance psychique et dénaturation de limage corporelle).
Laide au sevrage de lalcool et du tabac est réalisée
autant que possible. Cette prise en charge continue va
jusquau stade ultime de laccompagnement en fin de vie
dans les situations palliatives sans possibilité curative.

Thérapies ciblées


Thérapies ciblées
Les avancées récentes dans la compréhension des mécanismes
moléculaires de loncogenèse et particulièrement dans les voies
de la signalisation cellulaire ont permis de développer des drogues
plus spécifiques qui ciblent sélectivement les cellules cancéreuses.
Dans le cas des cancers ORL, le récepteur membranaire à
lEGF (Epidermal Growth Factor) est souvent surexprimé par les
cellules tumorales [21, 22]. Cette surexpression majore le niveau
de prolifération tumorale, le risque de récidive métastatique et le
risque de radiorésistance. Cest un facteur pronostique indépendant
reconnu (mais peu utilisé) ainsi quune cible thérapeutique
de choix, soit par lutilisation dun anticorps monoclonal (cétuximab),
soit par lapplication dun inhibiteur spécifique de lactivité
tyrosine-kinase intracellulaire du REGF ou récepteur de lEGF (erlotinib,
géfitinib). Des résultats cliniques récents ont montré un
effet chimio et radiosensibilisant de drogues ciblant le REGF
[23]. Une étude récente multicentrique a démontré la supériorité,
en termes de contrôle local et de survie, de lassociation dun
anti-REGF (cétuximab) radiothérapie, versus radiothérapie seule,
concernant des tumeurs avancées (stades II et IV) non métastatiques,
sans augmentation de la toxicité [24]. La critique principale
de cet essai étant un bras de référence non optimal puisque
ne comportant que de la radiothérapie sans chimiothérapie.
Lapport des thérapies ciblées combinées à la chimiothérapie pour
le traitement des cancers en récidive locorégionale ou en phase
métastatique et progressant sous chimiothérapie est encore en
évaluation. Deux études récentes de phase II ont montré la faisabilité
en termes de tolérance (anémie, réaction acnéiforme, troubles
digestifs), sans augmentation de la survie [25-27].

Chimiothérapie


Chimiothérapie
La chimiothérapie a été proposée pour tenter daméliorer le
contrôle local et la survie selon plusieurs modalités [4, 11] :
en induction, adjuvante ou concomitante à la radiothérapie.
Jusquà présent, aucun des médicaments utilisés, seuls ou
combinés, en induction ou dans un but adjuvant na jamais
démontré un bénéfice significatif sur la survie quels que soient
le stade et la localisation tumorale [12].
Cependant, la chimiothérapie dinduction a montré un intérêt
dans la préservation laryngée, des cancers avancés du larynx
et de lhypopharynx, avec une bonne corrélation entre la chimiosensibilité
et la radiosensibilité, en permettant des taux de
larynx préservés non opérés de lordre de 40 à 60 % à survie
inchangée [12-15]. Les modalités actuelles reposent soit sur
ladministration classique de cisplatine à 100 mg/m2 à J1 et de
5-FU à 1 000 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 cycles débutant à J1,
J22, J43 (protocole PF), soit sur une combinaison de taxotère à
75 mg/m2 à J1, de cisplatine à 75 mg/m2 à J1 et de 5-FU à
750 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 ou 4 cycles débutant à J1, J22,
J43 (protocole TPF, essais EORTC 24971/TAX 323). Lapport du
taxotère a permis la diminution des doses de cisplatine et de
5-FU favorisant ainsi la tolérance et lobservance au traitement.
Le protocole TPF suivi de radiothérapie est significativement
supérieur au protocole PF suivi de radiothérapie en termes
de taux de réponse, de survie sans progression de la
maladie et de survie globale (essai GORTEC 2000-01). Lefficacité
du protocole TPF en induction a été confirmée avant radiochimiothérapie
(avec carboplatine) en termes de survie sans
progression (essai TAX 324). La chimiothérapie dinduction
puis concomitante à la radiothérapie améliore le taux de
réponse au prix dune toxicité muqueuse plus élevée de
lordre de 20 % [16]. Le protocole TPF simpose actuellement
comme le nouveau standard quand une chimiothérapie
dinduction est indiquée.
Lassociation concomitante de la chimiothérapie cytotoxique et
de la radiothérapie permet daméliorer le contrôle local et de
réduire le risque de dissémination métastatique des tumeurs
avancées (stades III et IV). Elle est également une alternative
possible comme traitement exclusif des tumeurs du pharyngolarynx
qui relèvent dune laryngectomie totale [17].
La radiochiomiothérapie a été évaluée avec une monothérapie
(5-FU, hydroxyurée, mitomycine, sels de platine) ou en
polychimiothérapie.
Actuellement elle peut être considérée comme un traitement
standard des tumeurs de stades III et IV non résécables, en
sachant que la mucite en est le principal facteur de toxicité
limitant [18]. La toxicité tardive est plus fréquente pour les
tumeurs du larynx et de lhypopharynx, et son bénéfice na
pas été réellement démontré chez les patients âgés de plus de
70 ans.
Deux essais randomisés comparant la radiothérapie et la radiochimiothérapie
postopératoire (avec 3 cures de cisplatine) chez
des patients atteints dun cancer des VADS avec au moins
2 facteurs de risques péjoratifs (marges dexérèse tumorale,
adénopathie en rupture capsulaire) ont démontré une amélioration
de la survie en faveur de la radiochimiothérapie postopératoire
(EORTC 22981, RTOG 9501) [14, 19].
Des protocoles de réirradiation avec chimiothérapie concomitante
pour les récidives locorégionales ont été proposés sans
progrès décisifs en termes de survie et au prix dune toxicité
élevée. Le traitement des récidives locorégionales par réirradiation
avec chimiothérapie concomitante (5-FU et hydroxyurée)
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tome 36 > n° 11 > novembre 2007 > cahier 2
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après chirurgie de rattrapage [20] na montré quun avantage
en ce qui concerne la survie sans progression de la maladie et
aucune amélioration de la survie globale.

Radiothérapie


Radiothérapie
La radiothérapie est un traitement dit locorégionalparce
quil agit directement sur la zone du cancer et sur sa proche
périphérie, notamment sur les premiers ganglions. Lirradiation
par voie externe (transcutanée) est le type de radiothérapie le
plus utilisé.
Le traitement par radiothérapie implique un compromis entre la
nécessité dirradier suffisamment le tissu cancéreux pour permettre
le contrôle local de la tumeur et la volonté dirradier au
minimum les tissus sains voisins afin de limiter la morbidité. Les
progrès technologiques en imagerie médicale, en informatique
et en radiothérapie ont permis, depuis une décennie, de développer
la radiothérapie conformationnelle, qui se conformeau
mieux à la géométrie dans lespace tridimensionnel de la
tumeur. La radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions
(RC3D), en conformant les faisceaux dirradiation au volume
tumoral à traiter, présente théoriquement 2 avantages. Dune
part, pour une dose dirradiation similaire à la radiothérapie
conventionnelle, elle diminuerait la morbidité des tissus sains
voisins. Dautre part en permettant daugmenter la dose dans
les tissus cibles, elle vise à améliorer le contrôle tumoral local,
sans accroître la morbidité induite. On parle alors doptimisation
de lindex thérapeutique (rapport efficacité/toxicité).
Cela est dautant plus important dans les cancers des voies
VADS, où les volumes cibles tumoraux sont à proximité de
nombreux organes sensibles (que lon souhaite donc protéger)
comme la moelle épinière, la peau et les muqueuses, les pièces
osseuses et cartilagineuses, les dents, les glandes salivaires
(parotides), mais également les globes oculaires, les nerfs
optiques, lencéphale, etc. Il faut bien se représenter que le ou
les volumes-cibles considérés incluent non seulement la
tumeur proprement dite, mais également les territoires
dextension éventuels et les aires ganglionnaires de drainage.
Létape ultérieure est la radiothérapie conformationnelle par
modulation dintensité ou RCMI. Par son principe physique,
elle permet de modifier volontairement la dose au sein même
du champ dirradiation, en modulant lintensité en énergie des
faisceaux dirradiation [8]. Le progrès de cette technique,
devenue opérationnelle en France au cours de lannée 2000,
réside essentiellement dans sa capacité à épargner les organes
à risque et à couvrir de façon plus efficace (plus homogène et
plus précise) les volumes cibles. Cest notamment le cas où les
volumes cibles sont de forme concave autour dorganes à
risque (tumeur de la paroi pharyngée postérieure enroulée
autour de la colonne vertébrale par exemple) et plus particulièrement
en cas de nécessité dirradier de nouveau une
tumeur [9]. Cette technique permet également lescalade de
dose avec un meilleur index thérapeutique, avec comme
espoir un meilleur contrôle de la maladie et une amélioration
notable de la qualité de vie. En effet, la protection des glandes
salivaires peut apporter un confort non négligeable pour les
patients, en diminuant voire en évitant lhyposialie ou encore
xérostomie, séquelle parfois majeure bien connue des traitements
par irradiation sur la sphère ORL.
Lindex thérapeutique de la radiothérapie peut également être
augmenté par différents moyens comme les modifications du
fractionnement, lutilisation de radiosensibilisants ou de radioprotecteurs
ou lassociation avec de la chimiothérapie. Les progrès
obtenus (ou attendus) grâce à ces possibilités incitent à
sinterroger sur la place actuelle de la radiothérapie conventionnelle
dans les cancers des VADS [10].
Le fractionnement peut concerner la dose totale ou le temps
total. À partir des modifications de ces paramètres, trois schémas
sont possibles : hyperfractionné (augmentation de la dose
totale à temps constant), accéléré (diminution du temps total
sans modification de la dose totale) voire très accéléré (diminution
du temps total et de la dose totale).
Au cours de la radiothérapie hyperfractionnée, la diminution de la
dose/fraction permet dépargner les tissus sains à renouvellement
tardif concernés par les effets tardifs du traitement (fibrose,
nécrose). La dose peut être augmentée jusquà 80 Gy. Cette
radiothérapie modifiée savère supérieure à la radiothérapie
Cancers ORL : les grands principes thérapeutiques
orl/cancérologi e
tome 36 > n° 11 > novembre 2007 > cahier 2
1637 Mise au point
conventionnelle en termes de contrôle tumoral local. En revanche,
elle a peu dimpact sur la survie. Cependant la toxicité tardive,
qui reste un facteur limitant de lirradiation, nest pas
influencée par laugmentation de la dose totale.
La radiothérapie accélérée se justifie par le fait que les cancers
épidermoïdes de la tête et du cou sont des tumeurs à prolifération
extrêmement rapide: leur temps de doublement potentiel
est de moins de 3 jours. Par ailleurs, par rapport à la radiothérapie
conventionnelle, lallongement de la radiothérapie a
un effet néfaste lié à la probabilité de perte de contrôle tumoral,
qui est variable, mais constante. Doù lidée daccélérer le
traitement pour obtenir de meilleurs résultats. Une hypothèse
qui semble confirmée en termes de contrôle local de la
tumeur, mais, là encore, sans effet significatif sur la survie.
Enfin, la curiethérapie consiste à délivrer des rayons au plus
près de la tumeur par lintermédiaire de sources radioactives
telles que le césium-137, liridium-192 ou liode-125.
Ces sources sont appliquées dans lorganisme au contact des
cellules cancéreuses, soit directement, soit scellées dans des
vecteurs. Cette méthode permet dirradier la tumeur en protégeant
au maximum les organes voisins et dans certains cas
déviter les traitements chirurgicaux. La curiethérapie sadresse
au traitement de tumeurs de petit volume, aux contours précis
et facilement accessibles (voile du palais, luette, etc.).
Les effets secondaires observés durant lirradiation sont essentiellement
la radio-épithélite et la radiomucite qui peuvent
nécessiter la mise en place dune alimentation entérale continue
par sonde. Ils sont habituellement réversibles mais leur
intensité peut parfois imposer larrêt du traitement qui est un
facteur pronostique péjoratif pour le contrôle de la maladie et
la survie. Les complications chroniques surviennent à partir de
la sixième semaine après la fin du traitement ; les plus fréquentes
sont la xérostomie et linduration tégumentaire cervicale.
Les complications dentaires doivent être prévenues par la
remise en état avant traitement et par des soins quotidiens
(bains de bouche, gouttières fluorées) à vie. La toxicité tardive
comme la constriction permanente des maxillaires, la sténose
pharyngée, la nécrose laryngée et la myélite post-radique plus
rares sont toujours à redouter. La toxicité actinique peut être
majorée par une chimiothérapie concomitante.

Stratégie thérapeutique


Stratégie thérapeutique
Traitements chirurgicaux
Les progrès de la chirurgie ont été réalisés dans 4 grandes
directions : lexérèse de la tumeur primitive, les évidements
ganglionnaires cervicaux, la réparation de la perte de substance
chirurgicale et la prise en charge du handicap pour les
chirurgies mutilantes (laryngectomisés).
En ce qui concerne les voies dabord chirurgicales, les techniques
les moins mutilantes sont utilisées, en favorisant les
voies camouflées comme le respect labial inférieur par la technique
du degloving pour les tumeurs buccopharyngées postérieures
(buccopharyngectomies transmandibulaires conservatrices)
[4] ou bien encore lusage de voies combinées
endorales et cervicales pour le pharynx, qui préservent la
mandibule. Cest aussi la voie vestibulaire supérieure endobuccale
pour les cavités nasosinusiennes.
Lexérèse de la tumeur représente la limitation des indications
de chirurgie mutilante du larynx (laryngectomie totale, pharyngolaryngectomie
totale) avec trachéostomie définitive aux
lésions évoluées T4 transglottiques ou en rattrapage postradique.
Les laryngectomies partielles et reconstructrices sont
le développement des techniques de conservation fonctionnelle
laryngée ; elles sadressent aux lésions limitées du
pharyngolarynx comme les laryngectomies ou pharyngolaryngectomies
supraglottiques, les hémipharyngolaryngectomies
supraglottiques ou supracricoïdiennes, la cricohyoïdoépiglottopexie
(CHEP), la cricohyoïdopexie (CHP), ou la
laryngectomie frontale antérieure reconstructive [5].
La chirurgie ganglionnaire cervicale est bien systématisée et
les aires de drainage sont sectorisées [6]. Les techniques de
curages ganglionnaires cervicaux ont évolué, elles sont de
plus en plus conservatrices, comme le curage dit fonctionnel
qui respecte la veine jugulaire interne, le nerf spinal et le muscle
sternocleidomastoïdien, mais aussi les branches de division
de la carotide externe, le réseau veineux jugulaire externe, et
les rameaux sensitifs profonds du plexus cervical. Lamélioration
des techniques dimagerie autorise la réalisation de curages
sélectifs de secteurs ganglionnaires précis, et la lymphoscintigraphie
et détection du ganglion sentinelle pour certaines
localisations tumorales de la cavité buccale (T1 et T2 N0) est
encore en cours dévaluation. Le curage dit traditionnel reste
réservé aux ganglions en rupture capsulaire ou à une masse
interstitielle cervicale.
Des progrès majeurs dans la chirurgie réparatrice de la face et
du cou ont été réalisés cette dernière décennie [7]. Elle répond
à des impératifs ambitieux qui sont une chirurgie la plus carcinologique
possible, la diminution des complications postopératoires
et de la morbidité afin de faciliter la réinsertion socioprofessionnelle
et de rétablir une qualité de vie optimale.
Les techniques de réparation font appel à des procédés classiques
comme les sutures simples, les greffes cutanées et les
lambeaux cutanés ou myocutanés locorégionaux pédiculés
(muscles grand pectoral, grand dorsal, etc.). Lavènement des
lambeaux pédiculés puis libres prélevés à distance et microanastomosés,
simples ou composites, autorise laugmentation
des marges de sécurité dexérèse par la possibilité de grandes
surfaces disponibles et le comblement de volumes importants
(cancers infiltrants). Ces lambeaux autorisent le sacrifice et la
réparation de structures complexes comme la réparation dune
interruption mandibulaire (transplant osseux de fibula
[péroné], parascapulaire, etc.), la reconstruction dun voile du
palais (lambeau antébrachial libre) ou dune voûte palatine,
des sillons vestibulaires ou pelvilinguaux.
Les lambeaux vont permettre aussi le rétablissement de la
continuité pharyngo-oesophagienne après pharyngolaryngectomie
circulaire (lambeau antébrachial microanastomosé,
etc.) ou de fermer un orostome ou un pharyngostome chirurgical
et protéger ainsi un axe carotidien en prévenant fistule et
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sepsis cervical particulièrement en situation post-radique. Ceci
implique une fiabilité optimale du lambeau et une morbidité
minimale du prélèvement.
En parallèle avec lobjectif carcinologique, la réinsertion socioprofessionnelle
grâce à une restauration de la qualité de vie
doit être prise en compte demblée. Il sagit de limiter les
séquelles fonctionnelles par la préservation ou le rétablissement
des fonctions de mastication, de déglutition, délocution
et douverture buccale, mais aussi de diminuer la rançon
esthétique à la fois cervicofaciale et au niveau du site de prélèvement
du lambeau. Cest donc savoir utiliser des techniques
fiables pour conserver la mobilité linguale et lindépendance
des structures anatomiques (vestibules, plancher de la bouche),
restaurer la continuité mandibulaire ou préserver la fonction
vélopharyngée, ou bien encore restaurer la sangle labiomentonnière
ou préparer et faciliter une réhabilitation
dentaire ultérieure. Pour cela, il faut disposer dun large choix
de moyens de reconstruction adaptés à chaque type dexérèse
et dune fiabilité maximale.
Toutes ces techniques vont trouver une place de choix dans la
réparation des tissus radionécrotiques ; il sagit dune chirurgie
délicate et difficile, comme celle de la prise en charge dun
pharyngostome post-radique évolué ou dune ostéoradionécrose
mandibulaire.
Enfin, la réhabilitation du laryngectomisé permet actuellement
dobtenir des résultats particulièrement gratifiants grâce à la
mise en place dune prothèse phonatoire dans le même
temps que celui de la laryngectomie, lutilisation précoce de
filtres de trachéostome puis dune valve phonatoire mains
libresqui permet une vocalisation quasi naturelle grâce à
une rééducation orthophonique ciblée.